2006年，莲佛美沙子出演了石坂浩二主演的电影《犬神家族》，并由此展开个人的演艺生涯。
2007年主演了青春纯爱电影《转校生：再见了亲爱的》，同年还出演了电影《棒球英豪》，并凭借这两部电影获得了第81届日本电影旬报奖最佳新人奖和第22届高崎电影节最佳新人女演员奖。10月，莲佛美沙子还主演了日剧SP《玻璃的牙》。
2008年，莲佛美沙子出演了林遣都主演的电影《跳水男孩》。同年10月，还主演了电视剧《又见七濑》，在剧中饰演超能少女火田七濑，这是其首次担任电视剧的主演。
2009年，搭档柳乐优弥联合出演电影《战栗迷宫3D》，3月，参演了短片《私が初めて创ったドラマ》。
2010年，莲佛美沙子与沟端淳平主演了手机剧《面向阳光的地方～初恋～》。8月，参演了纯爱电影《花水木》，9月还出演了纯爱电影《好想告诉你》，并在剧中饰演女主的好友吉田千鹤。同年10月，还出演了佐藤健、前田敦子等人主演的青春剧《Q10》，在剧中饰演山本民子一角。同年12月，参演的电影《再见鲁宾逊》在日本上映。
2011年，莲佛美沙子与新垣结衣、锦户亮等人合作出演了现代爱情剧《全开女孩》，7月，出演了电影《rock汪汪小狗之岛》，同年还出演了短剧《来自珍珠湾的归还》。12月，出演的历史题材电影《源氏物语：千年之谜》在日本上映。
2012年，莲佛美沙子出演了电视剧《草莓之夜》。3月，主演了以社会题材为背景的悲伤电影《川流》。此外她还主演了短剧《拂晓的摇篮曲》。4月，参演了松雪泰子主演的电影《空中之花长冈花火物语》。同年7月，出演的电影《屠龙青年团》和《关八战队》在日本上映。8月，参演了山下智久主演的日剧SP《毛骨悚然撞鬼经2012夏季特别篇》。10月，还出演了木村拓哉主演的电视剧《PRICELESS》。
2013年，莲佛美沙子出演了日剧SP《父亲的花绽放在春天～岐阜长良川幇间物语～》。3月，从白百合女子大学文学部儿童文化学科毕业。4月，与松田翔太、松冈昌宏联袂主演了犯罪推理日剧《潜入侦探蜥蜴》。10月，出演了草剪刚主演的现代爱情剧《单身贵族》。
2014年，莲佛美沙子出演了观月亚里莎主演的电视剧《夜野老师》。3月，出演了北村一辉主演的电影《猫侍剧场版》，以及电影《白雪公主杀人事件》.，她在剧中饰演杀人嫌疑犯狩野里沙子一角。8月，出演了广末凉子主演的电视剧《圣女》。
2015年，莲佛美沙子出演了柴崎幸主演的电视剧《某某妻》，同年1月，参演的日剧SP《新浪花金融道》在日本富士电视台播出。5月，出演了木村拓哉主演的电视剧《I‘mhome》，并在剧中饰演男主前妻的妹妹野泽祥子。随后搭档户田菜穗主演了美食剧《午餐的敦子》。7月9日，初次主演的民放电视剧《37.5℃的眼泪》在TBS电视台播出。9月，参演了瑛太主演的日剧SP《2030彼岸的家人》，饰演男主角的妹妹板仓绘美衣。
2016年1月，参演渡部笃郎、远藤宪一双主演的家庭喜剧《让我叫你岳父》；1月29日，搭档泽尻英龙华出演的SP特别篇《大奥》在日本富士电视台播出，饰演女主角的妹妹歌；同年，莲佛美沙子还参演了芳根京子主演的NHK晨间剧《别嫔小姐》。
2017年，与山田凉介、本田翼、藤冈靛等人合作出演漫改电影《钢之炼金术师》，饰演真人版莉莎·霍克艾中尉。
2019年，参演5月12日播出的电视剧《恶党～加害者追踪调查～》。9月，参演NHK台电视剧《棋盘上的向日葵》。
影视
主演NHK电视台日剧《又见七濑》的莲佛美沙子，堪称2008年秋季最闪亮的女星之一。她是日本影视界90后代表人物之一，是十年难遇的人才。莲佛美沙子在首次担当主演的电影《川流》中，凭借真情的自然流露，诠释了剧本中所未曾触及的细腻情感。莲佛美沙子2007年被提拔为《棒球伙伴》的女主角，知名度一气而上。之后接连挑战了许多高难度角色，更主演了以秋叶原无差别杀人狂魔事件为原型的《川流》，显示出了拔群的存在感。
